Wawrzyniec zdecydował się posłać po Savonarolę dopiero w 1490 roku. Swoje apokaliptyczne kazania głosił najpierw w klasztorze San Marco, a później – gdy zaintrygowani florentczycy przestali się tam mieścić – w miejskiej katedrze. Przepowiadał, że reforma Kościoła nastąpi w ciągu kilku najbliższych lat, wcześniej jednak kara Boska spadnie na całą Italię. Jego kazania stanowiły też krytykę florenckiego ustroju politycznego – ukrytej tyranii, co drażniło Wawrzyńca Wspaniałego. Co więcej, gdy Savonarola
w lipcu 1491 roku został wybrany na przeora klasztoru San Marco, ostentacyjnie nie spotkał się z Medyceuszem. Potraktowano to jako zniewagę wobec opiekuna klasztoru. Nie wiemy, jak potoczyłyby się stosunki Wawrzyńca i Savonaroli, gdyby nie nagła (choć nie niespodziewana) śmierć Medyceusza.
Władca od lat chorował na podagrę. W noc jego śmierci, 9 kwietnia 1492 roku, umierający kazał wezwać do siebie właśnie przeora klasztoru San Marco. Nic w tym dziwnego – był to najwyższy rangą zakonnik w klasztorze znajdującym się pod opieką rodu. W późniejszych dekadach, już po śmierci dominikanina i Wawrzyńca, o tej spowiedzi zrobiło się głośno. Plotki głosiły, że spowiednik miał przybyć do umierającego władcy niechętnie i postawić dość niezwykły warunek rozgrzeszenia – zwrócenie Florencji jej republikańskiej wolności. Medyceusz miał z pogardą odrzucić tę myśl i wówczas wyzionął ducha. Wydaje się jednak, że Wawrzyniec poprosił dominikanina o opiekę nad swoim dość nieudolnym, gdy idzie o sprawy państwowe, synem Piotrem, który miał objąć po nim władzę.

Niestety, inauguracja rządów Piotra przypadła na fatalny okres w historii Półwyspu Apenińskiego – początek trwających ponad pół wieku wojen włoskich. Już w 1493 roku Savonarola straszył, że na Półwyspie pojawi się nowy Cyrus i bez sprzeciwu przejdzie przez całą Italię. 21 września 1494 roku przepowiednia spełniła się: Karol VIII wkroczył do Italii.

Tego dnia Savonarola zaczął kazanie od biblijnych słów o wielkim potopie: „Ja zaś sprowadzę na ziemię potop, aby zniszczyć wszelką istotę pod niebem, w której jest tchnienie życia; wszystko, co istnieje na
ziemi, wyginie”. Wpierw po cichu, a potem oficjalnie zakonnik zaczął wspierać działania Karola VIII – widział w nim władcę, który mógł położyć kres nieprawościom papiestwa (papieżem był już wówczas Aleksander VI, słynny Rodrigo Borgia) i przyspieszyć reformę Kościoła.

Widząc zbliżające się niebezpieczeństwo Piotr Medyceusz popełnił największy błąd – stracił szacunek podwładnych oddając w ręce wroga w zasadzie bez walki trzy ważne toskańskie twierdze. Zezwolił także na zajęcie dwóch kluczowych dla handlu ośrodków – Pizy i Livorno. Układ był poniżający i niebezpieczny. Gdy wieść o nim dotarła do Florencji, w mieście wybuchło niezadowolenie. Wysłano do Karola drugie poselstwo, w którym najważniejszym wysłannikiem był Savonarola. W wyniku antymedycejskiego
buntu w mieście Piotr musiał uciekać. Niestety, delegatom nie udało się wynegocjować znaczących ustępstw podczas pertraktacji z Karolem – Florencja uzyskała niewiele ponad gwarancję wolności. Straciła Pizę – miasto kluczowe dla handlu morskiego. Na dodatek przez Florencję miało przemaszerować wojsko francuskie, a to zawsze budziło strach zwykłych mieszkańców. Wizja
obrabowanych magazynów i splądrowanych domostw przemawiała do wyobraźni. Był to idealny grunt dla działalności Savonaroli. Poseł Mantui we Florencji w raporcie do swego władcy pisał: „Pewien dominikanin [Savonarola – przyp. red.] tak przeraził ludzi, że wszyscy oddają się pobożności i postom. Dziewczęta i część z zamężnych kobiet uciekła do klasztorów, tak że we Florencji widzi się teraz tylko chłopców, mężczyzn i stare kobiety”.

Po wygnaniu Medyceuszy oraz pokojowym wymarszu Karola VIII w mieście rozpoczęto serię reform. Florencja stała się republiką. Savonarola, często zapraszany na obrady najwyższych władz miejskich, tzw. Signorii, zabierał głos w dyskusjach nad ustrojem państwa. Opowiadał się za systemem  przypominającym Republikę Wenecką.