Zanim guzy zaczną dawać przerzuty, najczęściej rosną powoli. Komórki nowotworowe dzielą się spokojnie, a w miarę jak pojawiają się w nich kolejne mutacje, układ odpornościowy coraz słabiej z nimi walczy i popada w „uśpienie”. Jak go obudzić? Pomysłów jest wiele, ale okazuje się, że w tej roli świetnie sprawdzają się niektóre chorobotwórcze mikroby.

 

KIEDY ORGANIZM ŚPI

Jak wyjaśnia prof. dr hab. Marek Jakóbisiak z Zakładu Immunologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, ewolucja nie przystosowała nas do walki z rakiem, bo nie miała na to szans. Nowotwory najczęściej atakują nas w podeszłym wieku, po okresie reprodukcyjnym. Natomiast bakterie atakują od pierwszych chwil życia. Układ odpornościowy uczy się walki z nimi od 400 milionów lat – od czasów, gdy mieliśmy wspólnego przodka z owadami. Dlatego jeśli organizm zacznie atakować bakterie, może przy okazji „dostrzec” tkankę nowotworową i zająć się także nią. A mikroby, gdy przestaną już być potrzebne, można usunąć za pomocą antybiotyków. Ważne jest też to, że rosnący guz rakowy ma specyficzne właściwości. Nie od razu pojawiają się naczynia krwionośne dostarczające mu tlen i pożywienie. Z początku komórki nowotworowe pasożytują na sąsiednich, zdrowych.

Bywa też tak, że w środku guza pojawia się martwica, bo nie docierają tam niezbędne do życia składniki. A tak się składa, że niektóre bakterie chorobotwórcze bardzo lubią zasiedlać takie właśnie martwicze tkanki. Często mają swoje szczególne upodobania i opanowują tylko te tereny, które im odpowiadają. Ta cecha pozwala poważnie rozważać ich wykorzystanie do opracowania nieinwazyjnych testów diagnostycznych, innowacyjnych nośników leków, a nawet „szczepionek” antynowotworowych.

 

DWIE STRONY INFEKCJI

Chorobotwórcze bakterie mogą być pierwotną przyczyną niektórych nowotworów. Wywołująca chorobę wrzodową żołądka Helicobacter pylori odpowiada za raka tego narządu oraz za powstawanie tzw. chłoniaka MALT. Infekcje Salmonella typhi wiązano z rakiem pęcherzyka żółciowego, zaś rak okrężnicy jest częstszy u nosicieli Streptococcus bovis. Rak płuc współwystępuje z wywołującą atypowe zapalenia tego narządu chlamydią. Całkowite zniszczenie flory jelitowej prowadzi często do choroby Crohna, ta zaś może wywołać raka jelita grubego. Dlaczego bakterie mogą inicjować lub promować powstawanie nowotworów? Jak podpowiada prof. Jakóbisiak, wpływ na to może mieć stan zapalny wywoływany przez niektóre z nich – zwłaszcza jeśli jest przewlekły. Uwalniane wtedy substancje, takie jak wolne rodniki tlenowe, mogą sprzyjać pojawianiu się mutacji, a więc i raka. Jest jednak druga strona medalu. Ten sam Helicobacter, który może być odpowiedzialny za raka żołądka, najprawdopodobniej zmniejsza ryzyko zachorowania na raka przełyku. Z kolei salmonella jest dziś najczęściej wymieniana wśród bakterii, które mogą być nośnikiem leków skutecznych przeciw nowotworom tak agresywnym jak czerniak czy tak częstym jak rak okrężnicy i pęcherza.

Paciorkowiec Streptococcus angiosus pomaga we wczesnej diagnozie raka szczęki (ale też i innych nowotworów w obrębie głowy i szyi). Lubi kolonizować tkankę, która już jest zmieniona chorobowo, ale w sposób jeszcze niewidoczny. Glikokaliks – węglowodanowa warstwa pokrywająca powierzchnię błon komórek rakowych ma inny skład niż ta, którą mają zdrowe komórki. Bakterie, które się do niej przyklejają, też ulegają zmianie. Jeśli uda się znaleźć takie mikroby, może to doprowadzić do wykrycia nowotworu na bardzo wczesnym etapie, a to w tym przypadku przekłada się na powodzenie terapii. Na analogicznej zasadzie powiązano występowanie bakterii Capnocytophaga gingivalis, Prevotella melaninogenica i Streptococcus mitis z rakiem kolczystokomórkowym skóry. Gdy atakuje on błonę śluzową jamy ustnej, rozpoznanie jest trudniejsze i zabiera więcej cennego czasu. Mikroby pozwalają na szybsze postawienie diagnozy.

 

LECZNICZA GORĄCZKA

 Od dawna obserwowano, że u pacjentów, którzy przebyli jakąś ciężką chorobę zakaźną z wysoką gorączką, może dojść do samoistnej remisji nowotworu. Pierwsze dobrze udokumentowane przypadki pochodzą z końca XIX w. Wtedy to amerykański chirurg Willam Coley zaczął leczyć raka gorączką. Zakażał pacjentów onkologicznych żywym paciorkowcem ropotwórczym Streptococcus pyogenes, wywołującym anginę i szkarlatynę. Potem udoskonalił swoją metodę: uzyskał sterylne roztwory z hodowli paciorkowca ropotwórczego i pałeczki cudownej (Serratia marcescens). Była to pierwsza realna „szczepionka przeciwnowotworowa”. Leczył nią mięsaki, czerniaki, chłoniaki i szpiczaki. Cofnięcie choroby nowotworowej może nastąpić także po szczepieniu – zwłaszcza jeśli wywoła ono przejściowy stan zapalny i gorączkę.

W 1999 r. amerykańscy onkolodzy porównali parami uzyskane przez Coleya wyniki leczenia z identycznie dobranymi przypadkami nowotworów u pacjentów  leczonych współcześnie. Spodziewali się, że w takim zestawieniu pionierska szczepionka wypadnie blado. Tymczasem praktycznie nie było różnicy w skutkach leczenia. I choć można się spierać o to, czy to porównanie w pełni obiektywne (bazowało m.in. na publikacjach córki Coleya), to bezdyskusyjny jest fakt, że zastosowane przez chirurga substancje działały terapeutycznie. Najprawdopodobniej pobudzały białe krwinki zwane limfocytami T, które zaczynały atakować guz, aż zniknął całkowicie – oczywiście o ile pacjent wcześniej nie zmarł z powodu gorączki. „Ostry stan zapalny może działać na proces nowotworowy dokładnie odwrotnie niż zapalenie przewlekłe” – zauważa prof. Jakóbisiak. To drugie sprzyja rozwojowi raka, pierwsze zaś może go powstrzymywać.

Do aktywowania układu odpornościowego u chorych na nowotwór można też użyć szczepionki BCG. Jest stosowana w wielu krajach – w tym w Polsce – do zapobiegania gruźlicy. Zawiera żywe, choć osłabione bakterie Mycobacterium bovis.

 

OBIECUJĄCE TESTY

Naukowcy z MIT i Instytutu Kocha poinformowali na łamach „Nature”, że uzbroili pałeczkę okrężnicy do walki z rakiem. Dodano do jej DNA geny kodujące kilka środków bojowych: hemolizynę niszczącą komórki raka, białko wymuszające ich samobójstwo i specyficzny immunostymulator. Ponadto tak zmieniono system komunikacyjny tej bakterii (tzw. quorum sensing, czyli sposób porozumiewania się drobnoustrojów za pomocą cząsteczek związków chemicznych), że w organizmie pacjenta nigdy nie będzie jej ani za dużo, ani za mało.

Z kolei Koreańczycy z Chonnam National University w Gwangju zajęli się bakterią Salmonella typhi pozbawioną zjadliwości. Wyposażyli ją w odkryty przez siebie gen pobrany z Vibrio vulnificus – mikroba będącego kuzynem przecinkowca cholery. Ten fragment DNA koduje białko znajdujące się w witkach bakterii, które silnie pobudza odpowiedź immunologiczną. Ponad połowa myszy, którym podano modyfikowane mikroby, nie miała przerzutów. Jest tylko jedno „ale”: wiele terapii antynowotworowych u myszy daje świetne rezultaty, ale później, u ludzi działają mizernie.

 

JAK OBUDZIĆ ODPORNOŚĆ

Szczepionkę BCG stosuje się od dawna przy leczeniu nowotworów pęcherza. Pod jej wpływem komórki układu odpornościowego niszczą nowotwór. Nowością jest użycie BCG w terapii nowotworów jelita grubego. Lekarze próbują podawać pacjentom zneutralizowane komórki pobrane z ich własnego guza nowotworowego. Jednak taka „autoszczepionka” jest słaba i nie wywołuje reakcji układu odpornościowego. Do tego niezbędny jest adiuwant, czyli wzmacniacz odpowiedzi immunologicznej – i tę właśnie rolę pełni szczepionka BCG. Odporność można też pobudzić, stosując pozbawiony zjadliwości szczep Salmonella typhi. Bakterie te transportują m.in. specyficzne antynowotworowe przeciwciała, które potrafią wywołać odpowiedź immunologiczną. Udało się nawet „wrzucić” do DNA salmonelli geny kodujące specyficzne dla danego nowotworu znaczniki powierzchniowe, tzw. antygeny. W takiej sytuacji mikrob staje się podobny do komórki rakowej – za jednym zamachem pobudza więc układ odpornościowy do walki ze sobą i z guzem.

Inna nowatorska metoda leczenia polega na wstrzykiwaniu niegroźnej dla człowieka bakterii Clostridium novyi bezpośrednio do wnętrza guza. Taką terapię testuje dr Saurabh Saha z firmy biotechnologicznej BioMed Valley Discoveries. Jak na razie udało mu się wyleczyć 16 psów biorących udział w eksperymencie oraz 53-letnią pacjentkę chorą na nowotwór mięśnia sercowego. Co ciekawe, jej układ immunologiczny wskazywał antynowotworowe pobudzenie jeszcze dwa lata po podaniu bakterii.

 

UCZMY SIĘ OD MIKROBÓW

Czy wykorzystywanie bakterii to przyszłość onkologii? Prof. Jakóbisiak jest ostrożny. „Bakterie okazują się ostatecznie za mało wybiórcze i za mało precyzyjne, zwłaszcza przy dzisiejszych możliwościach nakierowywania leków na komórki nowotworowe” – mówi uczony. I dodaje, że nie rozwiązują problemu przerzutów. „Ogniska przerzutowe nie są zbudowane z tkanki niedotlenionej i gnijącej, tak jak guzy pierwotne. Nie są zatem dla bakterii atrakcyjne” – tłumaczy prof. Jakóbisiak. Z drugiej jednak strony, dzięki obserwowaniu, czym i jak dokładnie bakterie pobudzają układ odpornościowy, uczymy się, jak to zrobić równie skutecznie, ale bezpieczniej i precyzyjniej. Podglądanie mikrobów w akcji pozwala dziś opracować nowe adiuwanty wzmacniające działanie szczepionek przeciwnowotworowych. Mogą zawierać struktury bakteryjne albo związki syntetyczne przypominające ich działanie. I to te drugie mają o wiele większe szanse na to, że trafią do powszechnego użytku w onkologii.