Wyzwanie z ketonami alkilowymi
Różnica między ketonami arylowymi a alkilowymi może wydawać się niewielka, jednak ma ogromne znaczenie praktyczne. Ketony alkilowe potrzebują znacznie większej energii do redukcji, ponieważ ich potencjał redukcyjny wynosi minus 2,73 V dla cykloheksanonu, podczas gdy acetofenon, reprezentant ketonów arylkowych, wymaga jedynie minus 2,11 V. Ta różnica sprawia, iż standardowe metody, sprawdzające się w przypadku ketonów arylkowych, całkowicie zawodzą przy ich alkilowych odpowiednikach.
Znaczenie tego problemu trudno przecenić, gdy uświadomimy sobie, jak powszechne są ketony alkilowe w chemii organicznej. Stanowią one fundamentalne elementy budulcowe niezliczonych związków, od substancji leczniczych po materiały przemysłowe. Niemożność ich efektywnego wykorzystania w reakcjach tworzenia wiązań węgiel-węgiel przypomina posiadanie zestawu narzędzi, z których większość pozostaje bezużyteczna. Główną przyczyną trudności okazał się proces nazywany wstecznym transferem elektronów. Kiedy katalizator palladowy przekazywał elektron ketonowi alkilowemu, tworząc pożądany rodnik ketylowy, ten niemal natychmiast oddawał elektron z powrotem, zanim mogła zajść jakakolwiek użyteczna reakcja. W efekcie materiał wyjściowy pozostawał niezmieniony, a chemicy wracali do punktu wyjścia.
Obliczenia kwantowe ujawniły skalę wyzwania: dla standardowego kompleksu palladowego prawdopodobieństwo powodzenia reakcji wynosiło zaledwie 3,7 procent. Oznacza to, że w 96,3 procentach przypadków system wracał do stanu początkowego. Tradycyjna metoda z jodkiem samaru, choć skuteczna w pewnych zastosowaniach, wymagała stosowania dużych nadmiarów odczynnika i działała wyłącznie dla reakcji wewnątrzcząsteczkowych.
Znalezienie rozwiązania dzięki mapowaniu
Przełom nastąpił dzięki chemii obliczeniowej. Wataru Matsuoka i Satoshi Maeda opracowali metodę zwaną wirtualnym przesiewaniem z wykorzystaniem ligandów, która pozwala przewidzieć, które ligandy, czyli małe cząsteczki modyfikujące właściwości katalizatora, okażą się najbardziej skuteczne w danej reakcji. System przeanalizował 38 różnych ligandów fosfinowych, tworząc mapę cieplną ich przewidywanej reaktywności. Na tej podstawie zespół wyselekcjonował zaledwie trzech najbardziej obiecujących kandydatów do testów laboratoryjnych. Czwarta próba przyniosła sukces: ligand oznaczony jako L4, czyli tris(4-metoksyfenylo)fosfina, okazał się idealnym rozwiązaniem.
W praktyce zidentyfikowaliśmy optymalny ligand spośród wielu innych w zaledwie czwartej próbie eksperymentalnej, co wyraźnie świadczy o wysokiej wydajności tej metody – tłumaczą autorzy
To znacząca poprawa w porównaniu z tradycyjnym podejściem metodą prób i błędów, które mogło wymagać dziesiątek lub nawet setek eksperymentów. Ligand L4 skutecznie hamuje wsteczny transfer elektronów, pozwalając rodnikom ketylowym przetrwać wystarczająco długo, aby wejść w pożądane reakcje. Zoptymalizowany system katalityczny otwiera możliwości prowadzenia reakcji, które dotychczas były niemożliwe lub wymagały ekstremalnych warunków. Metoda umożliwia zarówno reakcje sprzęgania redukcyjnego, jak i reakcje typu Heck z trudnymi do aktywacji alkenami i alkinami. Co istotne, działa zarówno dla reakcji wewnątrzcząsteczkowych, jak i międzycząsteczkowych.
Czytaj też: Naukowcy złamali kod skuteczności platyny w katalizie. Koniec działania po omacku w przemyśle chemicznym
Porównanie z konwencjonalną metodą opartą na jodku samaru pokazuje wyraźne zalety nowego podejścia. W przypadkach, gdzie SmI2 w ogóle nie dawał produktu, system z ligandem L4 osiągał wysokie wydajności. To nie tylko kwestia skuteczności, gdyż nowa metoda eliminuje konieczność stosowania nadmiernych ilości odczynników, co przekłada się na mniejszą ilość odpadów chemicznych i niższe koszty. Integracja katalizy metali przejściowych wzbudzanych światłem z komputerowym projektowaniem ligandów tworzy interesujący model dla przyszłości chemii syntetycznej. Zamiast testować setki kombinacji w laboratorium, chemicy mogą teraz wykorzystywać obliczenia do racjonalnego projektowania systemów katalitycznych. To podejście ma szansę zmienić nie tylko syntezę organiczną, lecz również całą dziedzinę katalizy.
Co to oznacza dla chemii?
Metoda opracowana na Uniwersytecie Hokkaido pokazuje, jak sztuczna inteligencja i chemia obliczeniowa mogą przyspieszać odkrycia naukowe. Problem, który przez dziesięciolecia opierał się rozwiązaniu, został pokonany dzięki połączeniu zaawansowanych obliczeń z precyzyjnymi eksperymentami. Dla przemysłu farmaceutycznego i chemicznego oznacza to dostęp do nowych ścieżek syntetycznych i możliwość tworzenia związków, które dotychczas pozostawały poza zasięgiem. Jeśli opisywane podejście sprawdzi się w różnych typach reakcji i dla różnych substratów, może rzeczywiście zmienić sposób projektowania syntez chemicznych.