Nowotwory: 5 nowych sposobów na raka

Czy lekarzom uda się wygrać wojnę z nowotworami? Tego nie wie nikt, ale w arsenale naukowców – także polskich – pojawiają się nowoczesne technologie, pozwalające na precyzyjne niszczenie komórek rakowych

Cudownego leku na raka nie ma i – najpewniej – nigdy nie będzie. Choćby dlatego, że rak to nie jedna choroba, lecz dziesiątki czy setki różnych schorzeń. Pojawiają się jednak coraz bardziej zaawansowane metody lecznicze, które wywołują znacznie mniej dotkliwe skutki uboczne i oferują większą precyzję działania. Te nowoczesne terapie są badane – a czasami także już stosowane – także w Polsce.

Protony: terapia czeka na pacjentów

W Krakowie już działa ośrodek udostępniający pacjentom nowatorską formę leczenia. Centrum Cyklotronowe Bronowice otwarte w październiku 2015 r. jako pierwsze w Polsce oferuje radioterapię protonową. Wiązka rozpędzonych protonów pozwala na precyzyjne atakowanie komórek nowotworowych. Jest już z powodzeniem stosowana w 50 ośrodkach na świecie w kilkunastu krajach.

W przypadku klasycznej radioterapii wykorzystującej promieniowanie elektromagnetyczne (rentgenowskie lub gamma) problem polega na tym, że uszkadza ono także zdrowe tkanki, co daje przykre skutki uboczne. Tymczasem protony działają trochę jak bomby z opóźnionym zapłonem – uwalniają większość swej energii dopiero po przebyciu określonej odległości. „Jeśli dobrze dobierzemy energię, to możemy tak napromieniować, żeby nie uszkodzić ważnego organu, który jest np. za nowotworem” – tłumaczy w rozmowie z portalem naukaonline.pl prof. Marek Jeżabek, dyrektor Instytutu Fizyki Jądrowej PAN, głównej instytucji tworzącej Centrum.

Onkolodzy podkreślają, żeby nie traktować naświetlania protonami jako radykalne-go przełomu. Podstawową zaletą metody jest ochrona przed uszkodzeniami wrażliwych narządów, na przykład w przypadku nowotworów w okolicy podstawy czaszki czy rdzenia kręgowego. Taka terapia jest też ważna u dzieci. Młode organizmy są szczególnie wrażliwe na działanie promieniowania.

Obecnie w krakowskim centrum znajdują się dwa cyklotrony przyspieszające wiązki protonów oraz dwa stanowiska gantry. To masywne konstrukcje, które umożliwiają obracanie wiązki wokół pacjenta. Jej energia pozwala protonom wnikać do 30 cm w głąb ciała. Terapia może więc dosięgnąć każdego nowotworu. Na początku, dzięki refundacji z Narodowego Funduszu Zdrowia, wykorzystywano ją tylko u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej. Łącznie z leczenia skorzystało ponad sto osób. Niestety, mimo gotowości ośrodka od jesieni, do tej pory nie są tam przyjmowani pacjenci z innymi nowotworami. Ministerstwo Zdrowia zapewnia, że stanie się to możliwe najpóźniej do końca marca 2016 r.

Neutrony: precyzyjne bombardowanie

Jeszcze kilkanaście lat temu stosowanie terapii borowoneutronowej (BNCT – Boron Neutron Capture Therapy) wiązało się z dużymi kosztami, kłopotami logistycznymi i ryzykiem. Teraz ta obiecująca metoda powraca, a Polacy biorą w tym aktywny udział.

Podobnie jak terapia protonowa, BNCT jest formą radioterapii. W tym przypadku zamiast promieniowania elektromagnetycznego wykorzystuje się strumień neutronów. Najpierw do organizmu pacjenta wprowadzane są związki boru, a dokładniej jego izotopu B-10.

 

Wnikają one przede wszystkim w komórki nowotworowe, omijając zdrowe tkanki. Ten etap trwa około dwóch godzin. Potem pacjent jest naświetlany wiązką neutronów. „Przy odpowiednio dobranej dawce przechodzi ona przez nasze tkanki, nie wywołując szkód. Natomiast bor reaguje z neutronami bardzo chętnie” – wyjaśnia dr inż. Michał Gryziński, kierownik pracowni dozymetrii promieniowania mieszanego w Narodowym Centrum Badań Jądrowych, w którym trwają prace nad uruchomieniem dwóch stanowisk badawczo-treningowych BNCT.

Z połączenia neutronów i jąder boru powstają jony litu oraz cząstki alfa. Te drugie niosą ze sobą dużo energii, ale nie docierają zbyt daleko. Ich zasięg w naszych tkankach to zaledwie 2–4 mikrometry. A ponieważ ludzkie komórki mają średnicę od 10 do 100 mikrometrów, cząstki alfa niszczą w zasadzie tylko komórki rakowe. Ta wybiórczość działania jest szczególnie cenna w przypadku nowotworów rozsianych czy trudnych do wycięcia podczas operacji. BNCT może być skuteczna w przypadku glejaka wielopostaciowego, nawracających nowotworów szyi i karku, raka okrężnicy czy czerniaka złośliwego.

Początki tej terapii nie były łatwe, ponieważ do wytworzenia odpowiedniej wiązki neutronów lekarze potrzebowali wielkiej i kosztownej aparatury. „Były dwa podejścia: albo transportujemy pacjenta helikopterem do reaktora, albo budujemy reaktor na terenie szpitala. Każde rozwiązanie trudne i drogie. W efekcie w Europie w zasadzie pogrzebano tę ideę” – opowiada dr Gryziński.

Nie poddali się badacze m.in. w Argentynie, Brazylii, Korei czy Japonii. Ostatniemu z tych krajów zawdzięczamy przełom. Japoński koncern Sumitomo skonstruował aparaturę do naświetlania, która nie tylko zmieści się w każdym szpitalu, ale też wytwarza wiązkę tak intensywną, że naświetlanie nią trwa zaledwie ok. 20 minut. Możliwe, że aparatura będzie dostępna jeszcze w tym roku. Naukowcy lepiej panują też nad dawkowaniem i kontrolą umieszczania boru w komórkach rakowych.

Ponieważ w Europie z BNCT w zasadzie się wycofano, polskie badania mogą być bardzo cenne. „Chcielibyśmy, żeby nasz kraj uczestniczył aktywnie w pracach nad tą terapią. Nasze stanowiska badawczo-treningowe będą mogły wykształcić lekarzy, fizyków medycznych, techników medycyny, a także umożliwić naukowcom pracę nad nośnikami boru. Do nas jest po prostu bliżej niż do Japonii” – dodaje Edyta Jakubowska z NCBJ i Politechniki Warszawskiej. Jeśli wszystko pójdzie zgodnie z planem, stanowiska zaczną działać w 2017 r.

Badania genetyczne: każdy rak jest inny

Zupełnie innym podejściem jest analizowanie DNA komórek nowotworowych. To tzw. sekwencjonowanie następnej generacji (next-generation sequencing, NGS). Stało się ono możliwe dzięki spadkowi cen badań genetycznych. Odczytanie pierwszego genomu ludzkiego – słynny Human Genom Project – zajęło ponad dekadę i kosztowało łącznie 3 mld dolarów. Teraz, po 15 latach, podobny efekt można uzyskać w dwa tygodnie za kilka tysięcy dolarów.

 

W przypadku NGS nie chodzi jednak o badanie genetycznej skłonności do zachorowania. Lekarze analizują bowiem DNA nowotworu, który zdążył się już rozwinąć. Sekwencjonowanie następnej generacji pozwala na wyłapanie mutacji, która zapoczątkowała chorobę u konkretnego pacjenta. Jest to ważne, ponieważ wskutek odmiennych zmian w DNA dwa pozornie takie same guzy rakowe (np. w okrężnicy) mogą zupełnie inaczej reagować na leczenie.

NGS pozwala na dobranie odpowiedniej terapii. „Leki onkologiczne są drogie. Badanie genetyczne jest w stanie bardzo często od razu powiedzieć: ten lek u tego pacjenta nie zadziała. Z drugiej strony, u innego pacjenta może wykazać, że warto zastosować taki lek, o którym nawet nie pomyśleliśmy. To może spowodować przełom w stosowaniu już istniejących metod leczenia” – tłumaczy dr Tomasz Stokłosa z War-szawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Do postawienia diagnozy nie trzeba analizować całego genomu. Wystarczy przebadanie eksonu – fragmentu DNA, który zawiera „przepis” na konkretne białko. Koszt takiego badania to kilka tysięcy złotych. W pilnych przypadkach można je wykonać w ciągu zaledwie paru dni.

Obecnie trwają prace nad genetycznym atlasem nowotworowym (The Cancer Genome Atlas – TCGA). Znajdą się w nim informacje o mutacjach występujących w najczęstszych nowotworach, takich jak rak płuca, rak jelita grubego, rak piersi itd. W Stanach Zjednoczonych badania NGS liczy się już w tysiącach. U nas nadal jest ich zbyt mało. Zdaniem ekspertów NFZ powinien przeznaczyć na to więcej środków. Sekwencjonowanie następnej generacji w Polsce to nadal głównie domena ośrodków naukowych.

Oczywiście nasze prace badawcze są bardzo ważne. Zajmuje się nimi projekt BASTION na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym. Np. zespół dr. Tomasza Stokłosy szuka mutacji związanych z leczeniem przewlekłych białaczek.

Z kolei badacze pod kierownictwem prof. Rafała Płoskiego skupiają się na mutacjach, któ-re nie są dziedziczone, a pojawiają się w trakcie życia pacjenta. Immunoterapia: jak zdemaskować nowotwór Dwa lata temu magazyn „Science” ogłosił ją przełomem roku. W tym samym czasie na kon-ferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej przewidywano, że po 2020 roku ta metoda może być stosowana w leczeniu nawet połowy nowotworów. Pomysł polega na użyciu przeciwko nowotworom naszego naturalnego obrońcy – układu odpornościowego. Komórki rakowe potrafią się przed nim chować. „Nowo-twór jest sprytny – albo udaje normalne komórki ciała, albo blokuje układ immunologiczny, aby nie działał właściwie i nie atakował komórek nowotworowych” – tłumaczy prof. dr hab. Piotr Rutkowski z Centrum Onkologii w Warszawie w rozmowie z portalem immuno-onkologia.pl. Naukowcy chcą zdemaskować raka i pozwolić organizmowi na załatwienie reszty.

 

Immunoterapię testowano już pod koniec XIX wieku. Prace nad nią nabrały tempa w ubiegłym stuleciu. Uczeni starali się m.in. wywołać gwałtowną reakcję zapalną w organizmie pacjenta, która miała pobudzić układ immunologiczny. Było to jednak bardzo ryzykowne. Układ odpornościowy nierzadko atakował też zdrowe tkanki – ryzyko było zbyt duże. Dopiero kilka lat temu pojawiła się nowa nadzieja. Jedną ze strategii komórek nowotworowych jest „pokazywanie” na swojej powierzchni specjalnych cząsteczek. Gdy komórki układu odpornościowego je „widzą”, rezygnują z ataku. Terapia ma zdemaskować to oszustwo. Badacze używają tzw. przeciwciał monoklonalnych, które blokują działanie wspomnianych cząsteczek na powierzchni komórek rakowych. To tak, jakbyśmy zerwali z nich maskę. „To właśnie zastosowanie przeciwciał okazało się prawdziwym przełomem” – podkreśla prof. Rutkowski. Przełomem nie tylko badawczym, ale też terapeutycznym. Sukcesy odnotowuje się szczególnie w czerniaku przerzutowym (w ten sposób wyleczono m.in. byłego prezydenta USA Jimmy’ego Cartera) i raku płuca. Immunoterapia czerniaka częściowo jest dostępna również w Polsce.

Trwają intensywne badania nad tą metodą, m.in. w ramach wspomnianego wcześniej projektu BASTION. Z kolei zespół naukowców UJ i Małopolskiego Centrum Biotechnologii UJ rozszyfrował budowę białek nowotworowych, które oszukują układ odpornościowy. A w Zachodniopomorskim Centrum Onkologii planowane są badania kliniczne nad lekami opartymi na immunoterapii, stosowanymi u pacjentów z rakiem jelita grubego, żołądka lub nerki.

Immunoterapia budzi wielkie nadzieje, ale nie jest rozwiązaniem idealnym. Raz, że nie zadziała wszędzie, bo nie wszędzie się przeciśnie. Dosłownie – stosowane w niej przeciwciała to bardzo duże cząsteczki białkowe. Po drugie nadal niełatwo jest opracować leki, które będą szkodzić wyłącznie nowotworowi.

Fotofarmakologia: leki włączane światłem

„My pracujemy nad lekami, które mają mniejsze cząsteczki. Łatwiej docierają w różne miejsca organizmu, skutecznie eliminują szyb-ko dzielące się komórki rakowe, a zarazem nie wnikają do zdrowych tkanek, co chroni pacjenta przed skutkami ubocznymi chemioterapii” – mówi dr Małgorzata Borowiak, biolog molekularna. Ten kierunek badań to fotofarmakologia. Dr Borowiak jest pierwszą autorką artykułu prezentującego założenia nowej koncepcji, który opublikowano w prestiżowym czasopiśmie naukowym „Cell”. Badania prowadzi w ramach stażu podoktorskiego na Uniwersytecie im. Ludwika Maksymiliana w Monachium.

Na czym to polega? Leki stosowane dziś w onkologii najczęściej atakują komórki, które szybko się dzielą. Tak właśnie zachowują się te w nowotworach. Niestety, nie tylko one. Szybko dzieli się również część komórek w zdrowych tkankach, np. w nabłonku jelit, mieszkach włosowych czy szpiku kostnym. Stąd nieprzyjemne i groźne skutki uboczne chemioterapii, która często wyniszcza organizm do tego stopnia, że nie można podać wystarczająco silnej dawki leku, by pokonać nowotwór.

„Dlatego zaprojektowaliśmy lek, który jest bezpieczny, ponieważ możemy kontrolować jego aktywność” – mówi dr Borowiak. Pacjent dostaje lek w formie nieaktywnej. Jego cząsteczki docierają do różnych narządów. Aby stały się aktywne, należy użyć niebieskiego światła. „Na dodatek wyposażyliśmy lek w swoisty wyłącznik. W ciągu kilku minut po opuszczeniu tkanki oświetlanej wiązką światła jego cząsteczki przestają być aktywne. Dzięki temu możemy precyzyjnie określić, gdzie dokładnie lek będzie działał” – tłumaczy dr Borowiak.

Łatwo wyobrazić sobie zastosowanie tej techniki w leczeniu czerniaka lub raka skóry. Ale co z nowotworami położonymi w głębi ciała? „Lek podawany dożylnie mógłby być aktywowany przez światło ze światłowodów, które wprowadzilibyśmy do ciała pacjenta przez endoskop. Inne rozwiązanie to wszczepienie w pobliżu ogniska nowotworu małych implantów wykorzystujących np. diody LED” – wyjaśnia polska uczona. Jeśli pomysł się sprawdzi, może być inspiracją do stworzenia wielu innych leków działających na podobnej zasadzie – nie tylko w onkologii.

Obecnie zespół dr Borowiak przeprowadza badania na myszach z rakiem płuc, mózgu i siatkówki oka. Kiedy terapia może trafić do szpitali? „Za 15–20 lat, głównie ze względu na długą ścieżkę, jaką musi przejść lek przed dopuszczeniem do stosowania u ludzi. Ale jesteśmy dobrej myśli. Na razie wszystko działa zgodnie z planem” – mówi dr Borowiak.

 


• DLA GŁODNYCH WIEDZY:

» Narodowe Centrum Badań Jądrowych – www.ncbj.gov.pl

» Centrum Cyklotronowe Bronowice – www.ifj.edu.pl/ccb

» Serwis projektu Bastion – www.bastion.wum.edu.pl

» Portal Immuno-Onkologia – www.immuno-onkologia.pl