Rzeczywistym przełomem artystycznym okazały się jednak dla Picassa Panny z Avignonu (1907), obraz uznawany za pierwsze dzieło kubistyczne. Kosztował on swojego twórcę mnóstwo pracy i przemyśleń. Dość powiedzieć, że pierwotna koncepcja zakładała obecność siedmiu osób: pięciu kobiet i dwóch mężczyzn, z których jeden trzymałby w ręku czaszkę. W ten sposób obraz można by postrzegać jako interpretację średniowiecznego motywu memento mori. 

Jak wiadomo, w ostatecznej wersji pozostało tylko pięć postaci, czyli tytułowe panny. Ich zniekształcone twarze przywodzą na myśl afrykańskie rzeźby, stanowiące zresztą obiekt zainteresowania malarza. Sam Avignon to zaś ulica w Barcelonie, znajdująca się w dzielnicy czerwonych latarń. Podkreślał to pierwotny tytuł obrazu - Le bordel philosophique - z którego malarz jednak w końcu zrezygnował.

Za sprawą Panien z Avignonu Picasso zyskał sobie miano ojca kubizmu. Drugim jego prekursorem był Francuz Georges Braque, pozostający zresztą z Pablem w przyjacielskich stosunkach. Ów awangardowy kierunek w sztuce odwoływał się do estetycznych przemyśleń Paula Cézanne'a, postulującego wierność naturze widzianej ludzkim okiem. Artysta powinien nauczyć się głębszego pojmowania percepcji zmysłowej, ma także sięgać do wewnętrznych struktur obserwowanych przedmiotów.

Wszystkie te wskazówki zastosował Picasso w pierwszej fazie kubizmu, nazywanej fazą analityczną. Trwała ona mniej więcej do 1912 roku. Po niej nastąpiła faza postanalityczna, charakteryzująca się eksperymentami z pogranicza tradycyjnego malarstwa i kolażu. 

Na przełomie lat 20. i 30. dało się zauważyć fascynację Picassa dokonaniami surrealistów. Prawdziwym wstrząsem dla środowisk twórczych stała się natomiast Guernica, obraz namalowany w 1937 roku na zlecenie hiszpańskiego rządu. W bardzo sugestywny sposób przedstawiał okrucieństwo wojny, a także ogrom ludzkiego cierpienia.

Po roku 1945 malarstwo Picassa straciło nieco na sile wyrazu i nie wzbudzało już aż tak wielkiego zainteresowania. Z racji swych wcześniejszych dokonań uchodzi on jednak za giganta sztuki XX wieku.