Choć podwójna helisa przez dekady symbolizowała kod życia, okazuje się, że DNA potrafi przyjmować znacznie więcej kształtów. Tzw. struktury niekanoniczne, czyli non-B DNA, takie jak G-kwadrupleksy, Z-DNA, pętle, włosowate spinki czy skrzywione segmenty, coraz częściej pojawiają się w badaniach biologii molekularnej. W przeciwieństwie do znanej, prawoskrętnej spirali Watsona i Cricka, te nietypowe formy występują głównie w sekwencjach bogatych w powtórzenia – a to właśnie one były do niedawna praktycznie niewidoczne dla naukowców.
Czytaj też: Nasze DNA przyspiesza. Mutacje zmieniają ludzkość szybciej, niż sądziliśmy
Jak tłumaczy prof. Kateryna Makova z Penn State, kierująca zespołem badawczym:
Kiedy w 2001 roku opublikowano ludzki genom, tak naprawdę nie był on kompletny. Około 8 proc. – w większości sekwencje powtórzone – pozostało niezidentyfikowanych z powodu ograniczeń technologicznych. Dopiero przełom w latach 2022-2023 umożliwił ich pełne poznanie.
Dziwne formy DNA powszechniejsze, niż mogłoby się wydawać
Kluczowe znaczenie dla tego odkrycia miała technologia sekwencjonowania telomere-to-telomere (T2T). Zamiast klasycznych metod opartych na krótkich odczytach, które przypominają układanie puzzli z niemal identycznych kawałków, zastosowano długie odczyty, które pozwalają zobaczyć wcześniej nieosiągalne fragmenty genomu – zwłaszcza powtórzenia i struktury centromerowe.
Czytaj też: 500 milionów lat ewolucji w ułamku sekundy. Sztuczna inteligencja zaprojektowała nowe białko
Dzięki T2T badacze zsekwencjonowali nie tylko ludzki genom, ale również genom szympansa, bonobo, goryla, dwóch gatunków orangutanów i siamanga – małpy z rodziny gibonów. Na ich podstawie przewidzieli lokalizacje motywów sekwencyjnych, które mogą tworzyć non-B DNA. Najwięcej takich motywów odkryto u goryli, co jest zgodne z wcześniejszymi danymi o dużej zawartości sekwencji powtórzonych w ich genomie.
Dlaczego struktury non-B DNA są ważne? Jak pokazuje badanie opublikowane w Nucleic Acids Research, tego typu formy mogą wpływać na kluczowe procesy komórkowe: inicjację replikacji DNA, regulację ekspresji genów, a także działanie telomerów i centromerów. W centromerach – miejscach krytycznych dla podziału komórkowego – odnaleziono duże zagęszczenie Z-DNA i G-kwadrupleksów, co sugeruje ich udział w stabilizacji lub reorganizacji chromosomów.
Co więcej, struktury non-B DNA są podatne na mutacje i niestabilność, co może prowadzić do przełamań DNA i zmian chromosomowych. Zespół Downa związany z translokacją chromosomu 21 może być jednym z przykładów takiego zjawiska – w regionie przełamania stwierdzono aż 97-krotnie większe zagęszczenie motywów Z-DNA niż w reszcie genomu.
Odkrycie to wpisuje się w rosnące zainteresowanie strukturą przestrzenną DNA. Coraz częściej podkreśla się, że genom to nie tylko zapis liter A, T, C i G, ale również sposób ich ułożenia i interakcji w trójwymiarowej przestrzeni jądra komórkowego. Struktury takie jak non-B DNA mogą działać jako sygnały regulatorowe, punkty startowe dla enzymów albo – przeciwnie – jako przeszkody w replikacji.
Prof. Kateryna Makova podsumowuje:
Tworzenie się tych struktur zależy od kontekstu biologicznego – rodzaju komórki, etapu rozwoju, a nawet modyfikacji epigenetycznych. To, co kiedyś uważaliśmy za szum informacyjny w genomie, może mieć ogromne znaczenie funkcjonalne.
Choć badacze potwierdzili istnienie tylko kilku struktur eksperymentalnie, ich lista obejmuje setki tysięcy potencjalnych miejsc w genomach naczelnych. Kolejnym krokiem będą eksperymenty funkcjonalne, pozwalające zrozumieć, które z tych struktur faktycznie wpływają na życie komórki – i w jaki sposób.
Jeśli hipotezy się potwierdzą, możliwe będzie tworzenie nowych biomarkerów chorób genetycznych, a nawet projektowanie terapii celujących w konkretne struktury non-B DNA, np. za pomocą syntetycznych cząsteczek stabilizujących lub rozbijających takie formacje.
Badania zespołu z Penn State pokazują, że genom to nie tylko informacja – to architektura. Złożona, dynamiczna, zmienna. Odsłonięcie ukrytych warstw tej architektury – w tym struktur non-B DNA – może być jednym z najważniejszych kierunków biologii XXI wieku. Jak zauważają autorzy, jesteśmy dopiero na początku tej drogi.