Uzależnienie od alkoholu przynosi gigantyczne straty całej ludzkości. „Alkohol jest jedną z przyczyn ponad 200 chorób i powoduje 3,3 mln zgonów rocznie” – pisał niedawno prof. Rainer Spanagel z Uniwersytetu w Heidelbergu na łamach prestiżowego czasopisma „Science”. Przy bardzo wysokich dawkach doprowadza
do śmierci bezpośrednio. Przy nieco niższych, ale regularnie zażywanych wywołuje marskość wątroby, zapalenie żołądka, nowotwory, otępienie, omamy czy psychozy. Dlatego naukowcy od dziesiątków lat próbują znaleźć lekarstwo, które pomoże alkoholikom uwolnić się od nałogu. Stosuje się przede wszystkim psychoterapię, która jednak wymaga zaangażowania ze strony chorego. Wielu terapeutów marzy, by ich pracę wspomogła farmakologia. Ale choć do użytku
wprowadzono różne leki, ich skuteczność nie jest wysoka. Często też nie jest znany mechanizm ich działania, a to utrudnia zrozumienie, dlaczego niektórym alkoholikom pomagają, a innym nie. Ze względów etycznych badania z udziałem ludzi prowadzi się w ograniczonym stopniu.

Większość testów przeprowadza się na gryzoniach. I właśnie takie eksperymenty prowadzone przez polskich i szwedzkich naukowców dają szansę na znalezienie pigułki na alkoholizm.

GRYZONIE NA GŁODZIE

– Żeby badać uzależnienie, nie wystarczy po prostu podać myszy alkohol i sprawdzić, ile go wypiła – mówi prof. Katarzyna Radwańska z Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN w Warszawie. – Zwierzęta-nałogowcy często piją tyle samo co zdrowe gryzonie. Różnice pojawiają się, gdy dostęp do alkoholu jest ograniczony. Dlatego polscy uczeni wszczepili laboratoryjnym myszom elektroniczne transpondery, a potem umieścili grupy gryzoni w inteligentnych klatkach. Tam komputer automatycznie rejestrował zachowania zwierząt. Eksperymentatorzy pojawiali się tylko, by dodać pokarm i czasem wyczyścić klatkę. Zachowanie ludzi miało więc minimalny wpływ na gryzonie. Zwierzęta same uczyły się, że gdy w rogu klatki zapali się światełko, to z poideł-
ka popłynie alkohol. Większość polubiła ten napój.

Ale ich zachowania zaczynały się różnić, gdy na tydzień zablokowano im dostęp do alkoholu, a potem ponownie włączono światełko. Choć w rogu klatki nadal nie było napoju, gryzonie rzuciły się, by go tam szukać. – Większość myszy popukała trochę w drzwiczki poidełka, a potem zrezygnowała i piła wodę – mówi prof. Radwańska. – Część z nich jednak, jakieś 20 proc., nie wychodziła z rogu klatki i non stop pukała w drzwiczki, mając nadzieję, że alkohol w końcu się pojawi. Podobne wyniki niezależnie uzyskał prof. Markus Heilig z Uniwersytetu w Linköping w Szwecji. Ten uczony badał uzależnienie od alkoholu na szczurach.

Jego gryzonie mogły same sobie aplikować wysokoprocentowy napój przez naciśnięcie dźwigni w klatce. Eric Augier, który dołączył do zespołu prof. Heiliga, zaproponował, by tak wytresowane szczury poddać jeszcze jednemu testowi.
 

TERAPIA NIEUDANE PRÓBY PICIE BEZ PRZYJEMNOŚCI

Badacze od dziesięcioleci szukają leku, który pomógłby alkoholikom zerwać z nałogiem. Niektóre preparaty początkowo wydawały się obiecujące, ale po jakimś czasie okazywało się, że nie działają skutecznie. Przykładem może być gabapentyna – lek przeciwbólowy i przeciwpadaczkowy, który budową przypomina neuroprzekaźnik GABA odgrywający ważną rolę w powstaniu uzależnienia. Dokładniejsze badania wykazały, że w leczeniu alkoholizmu gabapentyna sprawdza się słabo, zwłaszcza że sama może wywoływać uzależnienia.

 

Z kolei lek o nazwie rimonabant blokował receptory endokanabinoidowe w mózgu. Badania wykazały, że zmniejsza on apetyt i ułatwia odchudzanie się osobom otyłym, a na dodatek pomaga także zerwać z nałogami. Pod jego wpływem ludzie przestawali czerpać przyjemność z objadania się czy picia alkoholu. Niestety, ta utrata radości życia często posuwała się zbyt daleko. Skutki uboczne zażywania rimonabantu okazały się bardzo poważne – u ok. 10 proc. pacjentów pojawiały się objawy depresji, a u 1 proc. próby samobójcze. Dlatego kilka lat temu lek został wycofany z rynku.

Gdy już nauczyły się pić alkohol, dawano im do wyboru ten napój oraz posłodzoną sacharyną wodę. Spośród 32 szczurów wchodzących w skład badanej grupy zdecydowana większość preferowała roztwór słodzika. Ale cztery zignorowały słodycz i dalej naciskały dźwignię pojemnika z alkoholem. – Cztery szczury to brzmi śmiesznie – mówił prof. Heilig, odnosząc się do niewielkiej liczby gryzoni – ale 620 szczury później nikt już się nie śmiał. Powtarzanie eksperymentu przynosiło wciąż podobny wynik: około 15 proc. zwierząt preferowało alkohol ponad słodycz. A to jest bardzo zbliżony wynik do 20 proc. myszy-alkoholiczek w klatkach prof. Radwańskiej i – przede wszystkim – około 15 proc. ludzi uzależniających się w grupie regularnie pijącej alkohol.

HAMULCE W CIELE MIGDAŁOWATYM

– Są tacy ludzie, którzy piją sporo, ale jak mają coś zrobić, to idą do pracy. Nie jest dla nich żadnym problemem przerwanie picia – wyjaśnia prof. Radwańska. – Alkohol nie prowadzi więc u nich do pojawienia się problemów w życiu zawodowym ani prywatnym. U osób uzależnionych poszukiwanie alkoholu i napicie się staje się ważniejsze niż życiowe obowiązki czy inne przyjemności. Zarówno polska badaczka, jak i szwedzki naukowiec skupili się więc na badaniu mózgów tej małej grupy gryzoni, które uzależniły się od alkoholu. Prof. Heilig, Eric Augier i ich dziesięciu współpracowników opublikowali wyniki w „Science”. Okazało się, że te szczury, które wolały alkohol od słodzonej wody, były w swych upodobaniach niezwykle wytrwałe.

Piły ulubiony napój nawet jeśli wymieszano go z gorzką chininą. Ba, nie odstraszał ich szok elektryczny, jaki aplikowano im przy naciskaniu dźwigni od pojemnika z alkoholem. Co znów przypominało ludzi, którzy regularnie upijają się mimo pełnej świadomości, że trwale niszczy im to zdrowie albo wręcz doprowadza do śmierci. Zespół prof. Heiliga porównał też aktywność genów u szczurów preferujących alkohol i tych, które wolały słodycze. Dzięki temu
uczeni odkryli, że u uzależnionych gryzoni kilkanaście genów wykazuje nietypowo niską aktywność. I to w jednym, ale bardzo charakterystycznym obszarze mózgu: ciele migdałowatym. Ta struktura jest zaangażowana w odczuwanie emocji. W dodatku wszystkie geny, których aktywność była niska, mają związek z GABA – substancją chemiczną odpowiedzialną za hamowanie pobudzenia komórek nerwowych.

 

Neurony przesyłają między sobą informacje poprzez połączenia zwane synapsami. Żeby zadziałały, jedna komórka nerwowa musi wydzielić substancje chemiczne, czyli neuroprzekaźniki, a druga odebrać je za pomocą receptorów. W układzie nerwowym funkcjonuje wiele rozmaitych neuroprzekaźników. Jednym z najważniejszych, który przenosi pobudzenie między neuronami, jest glutaminian. Z kolei za główny neuroprzekaźnik przeciwdziałający temu pobudzeniu, czyli swoisty hamulec w mózgu, uważa się kwas gamma-aminomasłowy zwany w skrócie GABA. I właśnie u szczurów uzależnionych od alkoholu cząsteczki GABA zbierały się w wyjątkowo dużych ilościach w ciele migdałowatym mózgu. Nie do końca wiadomo, jak to się przekłada na zachowanie. Prof. Heilig sądzi, że nadmiar GABA może utrudniać zdolność szczura do radzenia sobie ze stresem i lękami. Gryzoń staje się bardzo niespokojny, co z kolei wpływa na jego podatność na alkoholizm.

BAKLOFEN NIE POMAGA

Wskazuje na to również fakt, że gdy szczurom preferującym słodycz sztucznie zwiększono poziom GABA w ciele migdałowatym, zmieniały upodobania i zaczynały wybierać alkohol. A wreszcie w mózgach dziewięciu zmarłych osób, które za życia były uzależnione od alkoholu, zespół uczonych znalazł obniżoną ilość transportera GABA – białka, które usuwa GABA z synapsy! To zaś sugeruje, że farmakologiczne obniżanie poziomu tego neuroprzekaźnika może okazać się lekiem na alkoholizm u ludzi. Są już nawet dane sugerujące, że to naprawdę może działać. W 2008 r. francusko-amerykański kardiolog Olivier Ameisen, opublikował książkę „Koniec mojego uzależnienia” (po polsku wydaną pod tytułem „Spowiedź z butelki”). Opisał, jak udało mu się wyjść z alkoholizmu dzięki baklofenowi. Ten lek od kilkudziesięciu lat jest przepisywany na spastyczność mięśni, szczególnie często chorym na stwardnienie rozsiane. Ameisen zażywał go w wyższych niż zalecane dawkach, co miało doprowadzić do jego zobojętnienia na alkohol.

W marcu 2014 r we Francji wydano nawet czasowe zezwolenie na użycie baklofenu do leczenia tego uzależnienia. A mechanizm jego działania to blokowanie wydzielania neuroprzekaźnika GABA! Jednak tych rewelacji nie potwierdziły badania kliniczne z udziałem większych grup alkoholików. Skuteczność baklofenu jest tylko nieco wyższa niż placebo, w dodatku on sam działa uzależniająco i daje poważne skutki uboczne. We Francji odnotowano już 100 przypadków śmierci w wyniku zatrucia tym lekiem. Trzeba więc poszukać innego środka farmakologicznego.

CISZA W HIPOKAMPIE

Oczywiście o ile obniżanie poziomu GABA w mózgu to dobry kierunek leczenia alkoholizmu. Badania prof. Katarzyny Radwańskiej wskazują, że w grę wchodzi też odmienny mechanizm biochemiczny. Komórki nerwowe w mózgach myszy, które piły alkohol, stawały się o wiele mniej czułe na najważniejszy neuroprzekaźnik pobudzający, czyli wspomniany wcześniej glutaminian. Odpowiedzialne za to są tak zwane ciche synapsy, które straciły wrażliwość na ten neurotransmiter. – W naszych eksperymentach pojawiają się one u wszystkich myszy pijących alkohol – mówi prof. Radwańska. – I u wszystkich ciche synapsy znikają po odstawieniu alkoholu. Ale najciekawsze zaczyna się dziać, gdy zapalamy światełko kojarzone z alkoholem.

Wtedy mózgi myszy uzależnionych i nieuzależnionych reagują inaczej. Nawet jeśli w rogu klatki nie pojawia się sam alkohol, to u myszy uzależnionych znów powstają ciche synapsy! Ten proces można zakłócić za pomocą dostępnego na rynku już od kilkudziesięciu lat leku zwanego akamprozatem. U osób uzależnionych zmniejsza on głód alkoholowy. – Gdy podawaliśmy go myszom, rzeczywiście piły mniej alkoholu. Jeśli zaś po odstawieniu miały nawrót, to krócej siedziały w rogu klatki, w którym podawaliśmy alkohol – opowiada prof. Radwańska. – Co więcej, u myszy uzależnionych po podaniu akamprozatu powstawało mniej cichych synaps w trakcie nawrotu.

 

Te wyniki badań prof. Radwańska – wraz z Anną Beroun, Marią Nalberczak-Skórą i ich pięcioma współpracownikami – opublikowała w czerwcu tego roku w czasopiśmie „Neuropsychopharmacology”. Uczeni uważają, że te procesy zachodzą w hipokampie – strukturze mózgu związanej z pamięcią oraz orientowaniem
się w przestrzeni. Czyli w zupełnie innym miejscu niż ciało migdałowate badane przez zespół prof. Heiliga. – Ale w zeszłym roku opublikowaliśmy w „Biological Psychiatry” pracę, w której we współpracy prof. Leszkiem Kaczmarkiem pokazaliśmy, że u myszy pijących alkohol ciche synapsy powstawały także w ciele migdałowatym – mówi prof. Radwańska. – Odkryliśmy też, że gryzonie, które miały mutację jednego z białek, zwanego MMP-9, były mniej podatne na uzależnienie od alkoholu. Gdy im podawaliśmy to białko w formie normalnej, ich poziom motywacji do picia wracał do poziomu u myszy dzikich.

Badaczka ostrzega jednak przed pochopnym wykorzystywaniem białka MMP-9 w leczeniu alkoholików. Wpływa ono bowiem także na uczenie się. Wszelkie ingerencje w ilość MMP-9 mogą więc pogorszyć ten proces. Ale jeśli udałoby się je wykorzystać w terapii alkoholizmu, to dlaczego ono akurat miałoby pomóc, a nie baklofen albo akamprozat? Dlaczego u uzależnionych myszy działają tak różne substancje odpowiedzialne za tak rozmaite mechanizmy? – Alkoholizm to skomplikowana choroba, która ma złożone podłoże genetyczne – odpowiada prof. Radwańska. – Nie wierzę więc w coś, co będzie działało u wszystkich uzależnionych. Sądzę, że każdego chorego trzeba będzie przeanalizować niezależnie i dobrać mu lek, który zadziała akurat u niego na konkretne, szwankujące tam procesy komórkowe. Myślę też, że zawsze farmakologię trzeba będzie łączyć z psychoterapią. Od tego nie uciekniemy.

Wojciech Mikołuszko – dziennikarz naukowy i przyrodnik, autor książek popularnonaukowych dla dzieci i młodzieży.

Więcej: www.mikoluszko.com
+ Strony uczonych badających mechanizmy i leki pomagające zerwać z nałogiem – www.bit.ly/radwans, www.
bit.ly/mheilig
+ Opowieść o wyjściu z alkoholizmu za pomocą baklofenu – „Spowiedź z butelki”, Olivier Ameisen (Studio
EMKA / Wydawnictwo Agora 2012)