Rzadka mutacja chroni przed rozwojem choroby Alzheimera. Nadchodzi przełom w leczeniu?

Naukowcy z Uniwersytetu Stanforda dokonali ważnego odkrycia w kontekście rozumienia choroby Alzeimera. Okazuje się, że rzadka mutacja dziedziczona wraz z wariantem genu APOE4 może chronić przed rozwojem choroby.
Ważne odkrycie w kontekście leczenia choroby Alzheimera

Ważne odkrycie w kontekście leczenia choroby Alzheimera

Apolipoproteina E (ApoE) to podstawowa apolipoproteina ośrodkowego układu nerwowego (OUN), odgrywająca ważną rolę w dystrybucji lipidów i rozpuszczalnych związków lipidowych. Bierze aktywny udział w przenoszeniu lipidów z krwi do neuronów i usuwaniu ich nadmiaru z mózgu. Gen dla ApoE jest tzw. genem polimorficznym i koduje białko składające się z 299 aminokwasów. Występują trzy izoformy ApoE: ApoE2, ApoE3 i ApoE4 (różnią się one położeniem niektórych aminokwasów). I związane z nimi odpowiednie geny: APOE2, APOE3 i APOE4.

Istnieje związek między genotypem ApoE a ryzykiem wystąpienia choroby Alzheimera, a także wiekiem rozpoczęcia choroby. Naukowcy potwierdzili, że najbardziej narażone na alzheimera są osoby z allelem ε4 (ApoE4). Ale nie u każdej osoby, która odziedziczyła geny wysokiego ryzyka, dochodzi do utraty pamięci, dezorientacji i zaburzeń poznawczych.

Zespół naukowców pod kierownictwem prof. Michaela Greiciusa, neurobiologa z Uniwersytetu Stanforda znalazł rzadką mutację, która chroni przed chorobą Alzheimera osoby nią obciążone. Mutacja ta – wariant R251G – zmienia jeden aminokwas w ApoE. Szczegóły opisano w czasopiśmie JAMA Neurology.

Nowo odkryta mutacja jest bardzo rzadka – występuje u mniej niż 1 na 1000 osób. Jej właściwości ochronne mogą pomóc naukowcom odpowiedzieć na kluczowe pytanie: dlaczego niektóre warianty genu ApoE zwiększają ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera aż 10-krotnie i w jaki sposób nowe metody leczenia mogą to ryzyko zmniejszyć?

Różne odcienie alzheimera

Chorobę Alzeimera można podzielić na dwa typy: postać późną (po 65. roku życia) oraz postać wczesną (u pacjentów między 30. a 40. rokiem życia). Postać wczesna choroby Alzeimera jest rzadka i stanowi mniej niż 10% wszystkich przypadków – jest ona niemal wyłącznie uwarunkowana genetycznie. Postać późna choroby Alzheimera jest natomiast powodowana przez kaskadę czynników genetycznych i środowiskowych.

Najważniejszym genetycznym wyznacznikiem pojawienia się późnej postaci choroby Alzheimera jest genotyp APOE. Najczęstszy jest wariant APOE3, który ani nie zwiększa, ani nie zmniejsza prawdopodobieństwa wystąpienia alzheimera. APOE2 działa ochronnie, a APOE4 wiąże się z podwyższonym ryzykiem rozwoju choroby. Badania wykazały, że co czwarty Europejczyk ma jedną kopię genu APOE4, która ponad dwukrotnie zwiększa ryzyko rozwoju choroby Alzheimera. Kolejne 2-3% osób ma dwie kopie tego genu, co przekłada się na wzrost zachorowania nawet 10-krotny.

Mutacja R251G jest bardzo rzadka, ale współdziedziczy się ją z wariantem APOE4. Każda osoba z kopią R251G ma również kopię wariantu APOE4, ale w przeciwieństwie do innych przypadków, taka konfiguracja nie zwiększa ryzyka zachorowania na demencję. To dzięki zmianie pojedynczego aminokwasu, która neutralizuje szkodliwe działanie APOE4.

Dr Yann Le Guen, neurolog z Uniwersytetu Stanforda, który jest współautorem pracy wraz z dr Michaelem Belloyem, mówi: 

Zidentyfikowanie wariantów genetycznych równoważących ryzyko związane z APOE4 może rzucić nowe światło na jego rolę w rozwoju choroby Alzheimera. Odkrycie to może pomóc w opracowaniu nowych leków naśladujących działanie ochronnego wariantu genetycznego w celu zmniejszenia ryzyka zachorowania.

Naukowcy wciąż nie wiedzą, dlaczego niektóre warianty genów APOE działają ochronnie, a inne przyczyniają się do rozwoju choroby, więc każde odkrycie jest na wagę złota. Nie wiadomo, czy wariant APOE4 zwiększa ryzyko poprzez blokowanie normalnej aktywności ApoE (mutacja typu “utrata funkcji”), czy poprzez stymulację ApoE do wykonywania nietypowych zadań (mutacja typu “zysk funkcji”). Wiadomo, że nie wystarczy po prostu pozbyć się APOE4, by rozwiązać problem.

Prof. Michael Greicius, główny autor badania, dodaje:

Od pierwszych badań, w których powiązano APOE4 z chorobą Alzheimera, minęło w zasadzie 30 lat, a wciąż w zasadzie niewiele wiemy. Ustalenie, w jaki dokładnie sposób APOE4 zwiększa ryzyko, jest trudne, gdyż gen ten pełni wiele ważnych funkcji. Oprócz zwiększania szans zachorowania na Alzheimera, wariant APOE4 zwiększa ryzyko chorób serca i udaru, które również mogą przyczynić się do pogorszenia zdolności poznawczych.

Poza R251G naukowcy opisali drugą mutację ochronną – V236E – współdziedziczoną z wariantem APOE3, która zmniejsza ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera. W obecnym badaniu mutacja V236E obniżała ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera o około 60%, oferując podobny poziom ochrony jak wariant APOE2.

Obie mutacje (R251G i V236E) są bardzo rzadkie, więc można je zidentyfikować tylko w dużych zbiorach danych. Zespoły neurobiologów kontynuują poszukiwania innych wariantów ochronnych, które mogą przyczynić się do opracowania nowych metod walki z chorobą Alzheimera.