Pomimo dużego ryzyka genetycznego, kobieta będąca nosicielką dwóch kopii rzadkiego wariantu genetycznego powiązanego z alzheimerem o późnym początku, zwanego APOE3 Christchurch (APOE3ch), nie zachorowała. Co więcej, wydawała się być odporna na pogorszenie funkcji poznawczych, które jest jedną z cech charakterystycznych tej choroby.
Czytaj też: O krok od przełomu w walce z chorobą Alzheimera. Ten człowiek jest na nią odporny
Naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis podejrzeli, jak myszy z podobnym zestawem mutacji genetycznych reagowały na choroby neurodegeneracyjne, zbliżone do alzheimera. Wykazano, że to komórki mikrogleju, pełniące funkcje oczyszczające mózgu, są szczególnie ważne w opóźnieniu rozwoju choroby. To może doprowadzić do opracowania nowych terapii walki z alzheimerem, a pierwsze wnioski opisano w czasopiśmie Cell.
Co łączy beta-amyloid z białkiem tau?
Zarówno genetyczna – zwana autosomalnie dominującą chorobą Alzheimera (ADAD) – jak i niegenetyczna postać choroby Alzheimera, rozwija się około 30 lat. Przez pierwsze 20 lat nie ma żadnych objawów, ponieważ beta-amyloid gromadzi się w mózgu powoli (wczesna postać choroby). Kiedy poziom beta-amyloidu w mózgu osiąga punkt krytyczny, kilka destrukcyjnych procesów zaczyna współdziałać. Białko zwane tau zaczyna się splatać i rozprzestrzeniać, spowalniając metabolizm mózgu i powodując kurczenie się tkanek, co prowadzi do pogorszenia funkcji poznawczych (późna faza choroby).
Czytaj też: Rzadka mutacja chroni przed rozwojem choroby Alzheimera. Nadchodzi przełom w leczeniu?
Choroba Alzheimera od pokoleń nęka pewną kolumbijską rodzinę, powodując śmierć połowy jej członków w kwiecie wieku. Jest to spowodowane mutacją w genie zwanym prezeniliną-1, która powoduje, że w ich mózgach od 20. roku życia gromadzi się o wiele za dużo beta-amyloidu. Cały proces destrukcji tkanki mózgowej zaczyna się znacznie wcześniej. Osoby będące nosicielami mutacji gromadzą beta-amyloid tak szybko, że osiągają punkt krytyczny i zaczynają wykazywać oznaki pogorszenia funkcji poznawczych w średnim wieku. Jednym z rzadkich wyjątków jest kobieta, która w wieku 70 lat miała więcej beta-amyloidu w mózgu niż jej krewni po 40. roku życia, ale występowały u niej jedynie minimalne oznaki upośledzenia funkcji poznawczych.
Prof. David M. Holtzman z Washington University School of Medicine w St. Louis mówi:
W chorobie Alzheimera jednym z największych pytań bez odpowiedzi jest to, dlaczego akumulacja beta-amyloidu prowadzi do patologii białka tau. Ta kobieta była bardzo, bardzo niezwykła, ponieważ miała patologię beta-amyloidu, ale niezbyt dużą patologię tau i tylko bardzo łagodne objawy poznawcze, które pojawiły się późno. To zasugerowało nam, że może posiadać wskazówki dotyczące powiązania między amyloidem a tau.
Naukowcy już wiedzą, czym jest to spowodowane. Z poprzedniego badania wynika, że w przeciwieństwie do swoich krewnych, poza mutacją w genie prezeniliny-1, kobieta była nosicielką dwóch kopii rzadkiego wariantu genu APOE3, znaną jako mutacja Christchurch (APOE3ch). Ponieważ tylko jedna osoba na świecie dysponowała tak szczególną kombinacją mutacji genetycznych, nie było wystarczających danych, aby udowodnić, że to właśnie ten zestaw daje nosicielce niezwykłą odporność na alzheimera.
Chorobę Alzheimera w końcu będzie dało się leczyć?
Uczeni sięgnęli po genetycznie zmodyfikowane myszy, które miały predyspozycje do nadmiernej produkcji beta-amyloidu i zmienili je tak, aby miały ludzki gen APOE3ch. Następnie wstrzyknięto niewielką ilość ludzkiego białka tau do mózgów myszy. Zwykle jest to procesem patologicznym, który przyspiesza rozwój demencji i sprawia, że agregaty rozprzestrzeniają się jak zaraza po całym mózgu.
Czytaj też: Wystarczą 3 minuty i już wiemy, czy to choroba Parkinsona. Takiej metody wykrywania jeszcze nie było
Inaczej było u myszy z mutacją Christchurch. Podobnie jak u Kolumbijki, u gryzoni rozwinęła się niewielka patologia tau pomimo rozległych blaszek amyloidowych. Kluczowy okazał się poziom mikrogleju – wyspecjalizowanych komórek zajmujących się oczyszczaniem mózgu i usuwaniem z niego zbędnych substancji. Mikroglej ma tendencję do skupiania się wokół blaszek amyloidowych, zaniedbując inne rejony mózgu. Ale u myszy z mutacją APOE3ch mikroglej uległ pobudzeniu i był niezwykle wydajny w pochłanianiu agregatów tau.
Prof. David M. Holtzman dodaje:
Ten mikroglej chwyta białko tau i rozkładają je, zanim będzie mogło one skutecznie rozprzestrzenić się na następną komórkę. To blokuje większość dalszego procesu; bez patologii tau nie wystąpią neurodegeneracje, atrofia i problemy poznawcze. Jeśli uda nam się naśladować efekt mutacji, być może będziemy w stanie sprawić, że akumulacja beta-amyloidu będzie nieszkodliwa lub przynajmniej znacznie mniej szkodliwa i chronić ludzi przed rozwojem zaburzeń poznawczych.
Potrzebne jest przeprowadzenie dodatkowych badań, by w pełni zrozumieć związek między mutacją APOE3ch a blaszkami amyloidowymi i białkiem tau. Takiego przełomu w walce z chorobą dotykającej nawet 39 mln ludzi na świecie nie było od dawna, więc może być to milowy krok w stronę opracowania terapii ratujących życie.