Od prawie 40 lat prof. Francisco Lopera z Uniwersytetu Antioquia w Medelin w Kolumbii obserwuje rodzinę, której członkowie zapadają na chorobę Alzheimera w bardzo młodym wieku – po 40. roku życia, a nawet wcześniej. Wielu z ok. 6000 członków rodziny jest nosicielami wariantu genetycznego znanego jako mutacja paisa, która nieuchronnie prowadzi do demencji.
Czytaj też: Pierwsze dzieci trojga rodziców w Wielkiej Brytanii. Rewolucyjna metoda faktycznie działa
Ale w przyrodzie musi być zachowana równowaga. Zespół prof. Lopery zidentyfikował członka rodziny z inną mutacją genetyczną, która chroni go przed chorobą Alzheimera. Szczegóły opisano w czasopiśmie Nature Medicine.
Choroba Alzheimera sterowana przez mutację, ale tylko w określonych warunkach
Choroba Alzheimera jest chorobą zwyrodnieniową mózgu, która cechuje się zaburzeniami pamięci oraz zachowaniami, które z czasem uniemożliwiają prawidłowe funkcjonowanie w codziennym życiu na jakimkolwiek poziomie. Podczas choroby w mózgu odkładają się białka o patologicznej strukturze, znane jako blaszki amyloidowe i białka tau, co powoduje stopniowe obumieranie neuronów. Im mniej komórek nerwowych, tym mniej przekaźników, które są niezbędne do prawidłowej pracy mózgu.
Czytaj też: Rzadka mutacja chroni przed rozwojem choroby Alzheimera. Nadchodzi przełom w leczeniu?
Większość przypadków choroby Alzheimera nie ma związku z występowaniem rodzinnym – liczą się zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe, choć nie jest jasne, które dokładnie. W ok. 1,5-5 proc. przypadków choroba Alzheimera ma podłoże rodzinne. Pierwsze objawy pojawiają się wtedy znacznie wcześniej niż w przypadku typowej postaci choroby i szybko postępują. Naukowcy namierzyli wiele mutacji w obrębie 3 genów, które odpowiadają za rozwój alzheimera – jedną z nich jest wspomniana już mutacja paisa.
Prof. Lopera przebadał genomy i historie medyczne 1200 Kolumbijczyków, u których mutacja ta wystąpiła. Namierzono jednego mężczyznę z drugą mutacją, która sprawiła, że w wielu 67 lat miał jedynie łagodne zaburzenia poznawcze, podczas gdy “powinien” być ciężko chory. Kiedy przebadano jego mózg, okazało się, że jest w nim wysokie stężenie blaszek amyloidowych i białka tau. Mózg mężczyzny wyglądał jak mózg osoby z ciężką postacią demencji, ale nie cały. Jeden region, znany jako kora śródwęchowa (koordynująca pamięć i nawigację) miał niski poziom białek tau. Jak to możliwe?
Okazało się, że u mężczyzny wystąpiła mutację genu kodującego białko znane jako reelina, które wiąże się z zaburzeniami psychicznymi, m.in. schizofrenią. Niewiele wiadomo natomiast na temat roli reeliny w chorobie Alzheimera. Naukowcy przeprowadzili badania na genetycznie zmodyfikowanych myszach z tą samą mutacją i wykazali, że faktycznie wywołuje ona modyfikację białka tau – nie przyczepia się ono tak łatwo do neuronów. Podkreśla to rolę białka tau w rozwoju choroby Alzheimera i wskazuje, że nie wystarczy zniwelować blaszki amyloidowej, by objawy u pacjenta minęły. To by wyjaśniało, dlaczego istniejące leki usuwające amyloid beta z mózgu powodują jedynie łagodną poprawę.
Dr Yadong Huang, neurolog z Gladstone Institutes w San Francisco mówi:
Fakt, że mężczyzna pozostał zdrowy psychicznie przez tak długi czas pomimo wielu blaszek amyloidowych w jego mózgu sugeruje, że choroba Alzheimera jest bardziej skomplikowana, niż nam się wydawało. Może istnieć wiele podtypów choroby Alzheimera, z których tylko niektóre są napędzane przez amyloid beta. Potrzebujemy różnych metod, aby naprawdę ostatecznie poradzić sobie z tą chorobą.
Mutacja reeliny jest niezwykle rzadka w populacji ogólnej, ale zespół prof. Loperi szuka teraz tej i innych mutacji wśród osób z mutacją paisa. Siostra mężczyzny, która miała zarówno mutację paisa, jak i reeliny, zaczęła rozwijać zaburzenia poznawcze w wieku 58 lat i ciężką demencję w wieku 64 lat – później niż przeciętnie u osoby z mutacją paisa. Autorzy twierdzą, że doświadczyła ona urazów głowy i miała inne zaburzenia, które mogły przyczynić się do rozwoju demencji wcześniej niż jej brat.
Czytaj też: Przełomowe wyniki badań: Istnieje wariant genetyczny, który chroni przed chorobą Alzheimera
Zmutowane białko reeliny wiąże się z tymi samymi receptorami, co białko zwane APOE, które jest również związane z chorobą Alzheimera u osób, które nie mają mutacji paisa. W 2019 r. ta sama grupa zidentyfikowała kobietę z mutacją paisa, u której demencja rozwinęła się 30 lat później niż przeciętnie, z powodu mutacji w APOE2. Podobnie jak u mężczyzny w najnowszym badaniu, mózg kobiety zawierał znacznie wyższe poziomy beta amyloidu, niż można by się spodziewać u osoby z tak niewielką liczbą objawów choroby Alzheimera.
Reelina i APOE konkurują o wiązanie się z receptorem, a oba odkrycia sugerują, że albo silniejsze białko reeliny, albo słabsze białko APOE może chronić mózg przed chorobą. Oznacza to, że terapie ukierunkowane na reelinę lub APOE mogą być jeszcze bardziej skuteczne w sporadycznych przypadkach choroby Alzheimera, które są zwykle mniej agresywne i postępują wolniej niż wczesny typ choroby, którego doświadcza kolumbijska rodzina.